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GMP對(duì)水針劑的生產(chǎn)環(huán)境要求

  GMP對(duì)水針劑的生產(chǎn)環(huán)境要求如下：

 (1)稱(chēng)量注意剩余的原輔料應(yīng)封口貯存。

 (2)配制及過(guò)濾要區(qū)分能最終滅菌和非最終滅菌，稀配和濃配，配制時(shí)用密閉系統(tǒng)還是非密閉系統(tǒng)，后者對(duì)環(huán)境的要求均比前者高一個(gè)檔次；曾要求使用的注射用水在80℃以上保溫下其貯存時(shí)間不宜超過(guò)12 h，但新GMP指出“注射用術(shù)可采用70℃以上保溫循環(huán)，”直接與藥液接觸的惰性氣體，使用前需經(jīng)凈化處理，達(dá)到規(guī)定的潔凈度要求。能最終滅菌的過(guò)濾環(huán)境至少是D級(jí)，而高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的過(guò)濾環(huán)境應(yīng)為c級(jí)背景下的A級(jí)；非最終滅菌又可除菌過(guò)濾的過(guò)濾環(huán)境的要求為c級(jí)，不能除菌過(guò)濾的為B級(jí)。新GMP中不分粗、精濾而合稱(chēng)過(guò)濾。也有把過(guò)濾和灌封合稱(chēng)配制。

 (3)安瓿切割與圓口

 (4)洗瓿和滅菌要注意玻璃容器在滅菌前要進(jìn)行一系列的洗滌和循環(huán)淋洗，這對(duì)去除碎屑是重要的，終洗水要采用注射用水；要注意洗后的干燥滅菌、冷卻和清潔貯存，貯存超過(guò)兩天者要重新洗滌、滅菌；干燥后有散熱問(wèn)題。

 (5)灌封灌封是將無(wú)菌過(guò)濾后的產(chǎn)品裝入清洗過(guò)而不含熱原的無(wú)菌容器中并封口的工藝步驟。

  灌封是整個(gè)無(wú)菌工藝中的關(guān)鍵工序、關(guān)鍵操作，因?yàn)樗菬o(wú)菌過(guò)濾之后唯一產(chǎn)品暴露在開(kāi)放空氣環(huán)境中的操作。

  操作過(guò)程中如果有直接與藥液接觸的惰性氣體或壓縮空氣，則這些氣體必須達(dá)到一定的潔凈標(biāo)準(zhǔn)。

 必須強(qiáng)調(diào)灌封的局部環(huán)境應(yīng)是重點(diǎn)保護(hù)的關(guān)鍵區(qū)域，非最終滅菌注射灌封要求最高一級(jí)的潔凈度。

  吹灌封(  BFS)技術(shù)則是灌封工藝的新發(fā)展。為了避免玻璃容器處理上的麻煩，采用塑料的吹灌封日趨普遍。吹灌封系統(tǒng)是一套專(zhuān)用機(jī)械設(shè)備，可連續(xù)操作。它使塑料袋的制袋（吹氣制袋即將熱塑性材料吹制成容器）——灌裝——封口三者聯(lián)為一體。整個(gè)過(guò)程由一臺(tái)全自動(dòng)機(jī)器完成。

 GMP要求用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備本身應(yīng)裝有A級(jí)空氣風(fēng)淋裝置，在操作人員按A/B級(jí)要求著裝的條件下，該設(shè)備可安裝在潔凈度至少為C級(jí)的環(huán)境中。

 GMP要求用于生產(chǎn)最終滅菌的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)安裝在D級(jí)環(huán)境中。 鑒于吹灌封技術(shù)的特殊性，在應(yīng)用該技術(shù)時(shí)，GMP強(qiáng)調(diào)要注意以下各點(diǎn)：

  設(shè)備的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證；

  設(shè)備在線情況和在線滅菌的驗(yàn)證及結(jié)果的重現(xiàn)性；

  設(shè)備所處的潔凈區(qū)環(huán)境；

  設(shè)備操作人員的培訓(xùn)和著裝；

  設(shè)備關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的操作，包括灌封開(kāi)始前設(shè)備的無(wú)菌裝配。

 (6)隔離操作技術(shù)在上世紀(jì)80年代出現(xiàn)于半導(dǎo)體和微電子領(lǐng)域的隔離器技術(shù)，現(xiàn)已成為無(wú)菌制藥方面的先進(jìn)技術(shù)。GMP規(guī)定“高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作宜在隔離器中完成”。隔離器的“傳輸裝置可設(shè)計(jì)成單門(mén)或雙門(mén)、甚至可以是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)”。GMP規(guī)定只有經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證，隔離器方可投入使用。

 (7)滅菌對(duì)于能最終滅菌的針劑一般用雙扉式滅菌柜，滅菌柜應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證；灌封與滅菌的時(shí)間間隔愈短愈好，一般不超過(guò)4h。

 (8)檢漏滅菌后必須檢漏，挑出封口不嚴(yán)的半成品。

 (9)燈檢按《澄明度檢查細(xì)則和判斷標(biāo)準(zhǔn)》檢查澄明度。

 (10)包裝（包括印字、貼簽）。

  圖7 3為水針工藝流水線的示意。