生物制藥潔凈車間凈化空調系統(tǒng)的調試及測定方法

以制藥潔凈車間凈化空調系統(tǒng)為研究對象，給出了系統(tǒng)風量、壓差的調試方法以及潔凈度的測定方法。分析其調試與測定過程中出現(xiàn)的問題，結合生產工藝特殊性提出相應的解決方案和建議，以期為相關生物制藥廠凈化空調系統(tǒng)的設計、施工、調試等提供借鑒和參考。

藥品是用于預防、治療疾病的商品，其質量直接關系到人體健康。一些藥品在生產過程中如果受到微生物、塵粒的污染或交叉污染，會引起很大的危害。1965～1966 年間瑞典曾發(fā)生甲狀腺藥片沙門桿菌污染事故，突發(fā)性沙門桿菌患者多達 206人[1]。而 SARS 病毒的氣溶膠傳播特性讓人們真正意識到空氣潔凈技術的重要性[2]，2002 年 11 月 6日首例嚴重急性呼吸綜合癥患者在廣東省中山市被發(fā)現(xiàn)，到 2003 年 8 月 7 日，疫情已經擴展到 34

個國家和地區(qū)，累計疑似病例 8437 例，916 人死亡，給許多國家和地區(qū)造成了巨大的經濟損失[3]，也將國家生物安全領域研究和實驗裝備領域研究提升到戰(zhàn)略高度（我國空調潔凈行業(yè)起步晚）[4]。生物制藥行業(yè)對生產環(huán)境中的潔凈度、風速、各房間之間的壓差和溫濕度等均有嚴格的要求，凈化空調能否調節(jié)出達到生產要求的空氣參數(shù)是決定藥品質量最關鍵的因素之一。本文就西安某生物制藥有限公司新建制藥廠房凈化空調調試中遇到的一些問題做出分析，并給出相應的解決方法和建議，以期為制藥廠和其他凈化空調系統(tǒng)的設計、施工、調試等提供依據。

1 項目背景與凈化空調系統(tǒng)概況

1.1 項目背景

該生物制藥廠是高純化口蹄疫滅活疫苗的定點生產企業(yè)，生物安全水平將嚴格按照國內動物生物安全三級實驗室的規(guī)范設計和建設（根據感染性生物因子對個體和群體的危害程度和采取的防護措施，世界衛(wèi)生組織將其分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級[5]）。該制藥公司藥品生產車間主要包括口蹄疫生產車間、動力中心、污水處理站以及周邊輔助用房。車間長約 150m，寬約 62m，建筑面積約 9000ｍ2，地上一層為綜合生產車間，二層為鋼制平臺，用來放置空調機組，凈化空調面積約為 6000ｍ2。整個生產車間的安裝材料均按照國家《藥品生產質量管理

規(guī)范》[6]的要求選取，地面采用環(huán)氧樹脂自流坪，墻角均是圓弧角，墻體和吊頂均采用雙面玻鎂巖棉彩鋼板，正壓區(qū)門采用普通鋼制門，負壓區(qū)門采用不銹鋼氣密門，傳遞窗采用電子互鎖裝置。車間生產區(qū)內緩沖、更衣、實驗區(qū)走廊、滅菌后室、氣鎖、無菌間、微生物檢驗、細胞制備間設計潔凈度等級為 B 級，氣鎖、前室、更潔凈衣、走廊、配液、配液預留房間設計潔凈度等級為 C 級，其余輔助用房潔凈度等級均設計為 D 級。內外設計參數(shù)見表 1。

1.2 凈化空調系統(tǒng)概況

根據 GMP（Good Manufacturing Practice）以及口蹄疫滅活疫苗生產車間內各房間生產工藝的要求，為避免污染和交叉污染，藥品生產車間共設計了 18 個凈化空調系統(tǒng)。對于濃縮間、種毒間、離心間等負壓核心區(qū)域采用直流處理方案，即全新風處理方案。對于灌裝間、乳化間、更衣間等正壓區(qū)域采用一次回風處理方案。車間內除清潔走廊和污物走廊外，生產車間的各功能房間均采用頂送下側回（排）風的方式，回（排）風口安裝在回風夾墻上，氣流以不均勻的速度呈不平行流動，不斷稀釋室內空氣將污染物逐漸排出。本文選取種毒間、離心間、毒種制備間以及相關輔助房間中設置的AHU103 系統(tǒng)（系統(tǒng)流程示意圖如圖 1 所示）為例，分析討論其調試與測定過程中出現(xiàn)的問題與解決方法。需要注意的是凈化空調過濾器位置一定要按照規(guī)范要求放置，不可貪圖方便隨意放置，延安某藥廠的片劑車間空調系統(tǒng)的高效段沒有按規(guī)范設置在系統(tǒng)末端，而是設置在空調機組送風機的正壓出風段，導致片劑車間的高效過濾器更換頻繁[7]。

2 凈化空調系統(tǒng)的調試與分析

2.1 風量調試

2.1.1 系統(tǒng)風量調試

開機調試前要檢查環(huán)路中閥門的開度以及安裝是否正確，保證手動對開多葉調節(jié)閥、電動對開多葉調節(jié)閥、手動生物密閉閥、電動生物密閉閥、文丘里變/定風量閥處于全開狀態(tài)。開機后空調機組先以低頻運行，AHU103 系統(tǒng)送風機頻率設為35Hz，排風機設為 30Hz，目的是為了防止環(huán)路不通順，導致風管變形，如止回閥安裝方向相反，導致空調機組受壓變形或者風管變形。檢查環(huán)路通暢方法為：采用手持壓力表測量關鍵部位的壓力，如風機出口段壓力或者風量測定孔壓力或袋進袋出送排風壓力；然后升高風機頻率滿足設計風量，工程中在風管（新、送、排）設有風量測定孔，利用手持風速儀測量新、送、排主風道的風量確定相應的風機頻率。

2.1.2 房間風量調試

利用 TSI 風量罩測量房間風量，若發(fā)現(xiàn)所有房間風量整體偏小或者偏大，可升頻或降頻來滿足風量要求。每個房間的風量主要依靠送風支管上的手動閥進行調節(jié)，而在靠近干管前端部分的房間，如果上述方法滿足不了，可利用文丘里式定風量閥進行調節(jié)，如房間設計風量為 200m3/h，若實際送風量達到 500m³/h，此時只使用手動閥調節(jié)會產生很大的噪聲，應與文丘里式定風量調節(jié)閥相結合，提高支管阻力，既滿足風量要求又不會產生噪音。個別房間面積較大分口布置較多，其風口布置如圖2（a）所示，在調試過程中會出現(xiàn)風口 1 和 2 呈負壓氣流倒灌，而風口 3 和 4 風量很大，房間氣流組織不均勻，解決方法為：在風管四通處加入導流片，并調節(jié)風口閥門開度，如圖 2（b）所示。

2.2 壓差調試

2.2.1 壓差調試原則

潔凈室應根據功能需求保持一定的壓力。相鄰不同級別潔凈室靜壓差不少于 5Pa；潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）靜壓差不少于 10Pa；潔凈室（區(qū)）與室外靜壓差不少于 15Pa[2]。在本工程中采用人工手持壓力表與數(shù)顯式壓力傳感器終端遠程控制相結合的方式進行壓差調試，在調試過程中按照大區(qū)域、大房間、小區(qū)域、小房間的順序進行，調節(jié)房間壓力時主要靠調節(jié)房間的回、排風的風量，送風量基本不再改變。

2.2.2 壓差調試問題與解決方法

AHU103 系統(tǒng)每個房間的送風管上安裝文丘里式變風量閥（反應時間<1s），在房間的排風管上安裝文丘里式定風量閥，這兩種閥門的安裝，一方面可以在房間門窗開啟時以最快的速度調節(jié)文丘里式變風量閥，保證壓差在設定時的狀態(tài)；另一方面，隨著空調系統(tǒng)的運行，空調機組以及風管系統(tǒng)中的過濾器等局部構件的阻力增加導致風量減小，文丘里式變風量閥能自動控制閥門來調節(jié)風量，確保房間壓差的穩(wěn)定性。但是這樣的安裝給調試增加了難度，因為送風管上的變風量閥總會隨著排風管上的定風量閥的開度變化而變化，改變房間的送風量。解決方法為：把變風量閥設置成手動模式，保持其閥門開度不變，送風量恒定，逐漸調節(jié)房間的排風定風量閥，當房間壓力接近房間設計值的±5Pa 時，再把送風變風量閥設回自動模式。文丘里閥正常工作壓差范圍是 150Pa～750Pa，在此狀態(tài)下其反映調整時間小于 3s，若超出此壓差范圍，則文丘里閥形同虛設。解決方法為：利用手持壓力表測量文丘里閥兩端壓頭，若過大，可調小支路手動對開多葉調節(jié)閥開度，增加支路阻力；若過大，可調大支路手動對開多葉調節(jié)閥開度，減小支路阻力。

在壓差調試中還出現(xiàn)了排風管內負壓過大而導致排風管變形的情況，該段排風管位置如圖 3 所示。國外閥門開度方向是順時針為開，逆時針為關，國內閥門開度方向與之相反。本工程生物密閉閥均為進口產品，在自控接線時與閥門安裝方向相反，閥門開度與自控界面開度相反，在調試時閥門開度方向錯誤導致風機端負壓過大，風管被壓扁或排風機無力甚至房間呈現(xiàn)正壓（設定值為負壓）污染外部環(huán)境（這也是在風量調節(jié)過程中，風機首先要低頻運行的原因）。解決辦法為：用手持壓力表測出袋進袋出兩端壓差，若為正值且壓力很大則閥門 1實際處于關閉的狀態(tài)，此時調整閥門 1；若測定排風主管壓力接近零，則閥門 2 或 3 實際處于關閉狀態(tài)，此時打開袋進袋出調整閥門 2 或 3 的方向。

2.2.3 壓差調試建議

在反復的壓差調試過程中總結出一條經驗：排風管上的文丘里定風量閥是螺桿式，每次都需要配套的扳手進行旋轉調節(jié)，而與之相鄰的手動生物安全密閉閥是手柄式，直接用手旋轉手柄即可調節(jié)閥門開度，十分方便，故在調節(jié)房間壓差過程中用手動生物安全密閉閥代替文丘里定風量閥（方法與文丘里相同），當房間壓力接近房間設計值時再調節(jié)丘里定風量閥直到接近房間設計值的±5Pa，當系統(tǒng)房間壓力調節(jié)完成后，再將手動生物安全密閉閥調至全開狀態(tài)。

3 凈化空調系統(tǒng)的測定

3.1 高效過濾器檢漏

《潔凈室施工及驗收規(guī)范》[8]規(guī)定高效過濾器檢漏需在風量調試完成后進行。可采用全效率檢漏法或掃描檢漏法對高效過濾器進行檢漏，全效率檢漏法可檢測高效過濾器的漏與不漏，要判斷是安裝邊框漏或過濾器本身漏，還需進一步采取技術措施；掃描檢漏法不但可檢測出高效過濾器漏與不漏，還可檢測出泄漏點的基本位置，故掃描檢漏法更為科學。但由于具有掃描檢漏功能的高效過濾單元價格較為昂貴，限制了其在高級別生物安全實驗室高效過濾器檢漏的應用[9]。在高效過濾器的檢測和驗收階段，采取了全效率檢漏法并參照歐盟和美國的在位檢測技術，在高效過濾器旁安裝一套設施，通過 DOP 發(fā)塵手段，檢測高效過濾器性能和完整性。測試時使用一臺 PAO 氣溶膠發(fā)生器，使過濾器上游的氣流中有均勻的 PAO 氣溶膠分布，連接光度計的取樣管至過濾器的上游，位置一般靠近過濾器，啟動氣溶膠發(fā)生器和光度計，調整氣溶膠發(fā)生器，使上游濃度達到 10-30μg/L，設置過濾器上游的氣溶膠濃度為 100%，用光度計的取樣口掃描過濾器的表面和周邊密封，離過濾器約 2.5cm，以 2～5cm/s 的移動速度進行掃描，確保過濾器表面和密封處的泄漏率小于 0.01%。目前國內對 DOP檢測技術在過濾器檢測方面的應用還沒有強制要求[10]。檢測過程中通常會遇到兩種情況即濾芯泄漏或者邊框泄漏，解決方法為：更換濾芯或者在邊框四周打膠。在此建議高效過濾器應盡量少采用干式密封安裝，可采用刀口非牛頓液體（俗稱果凍膠）液槽密封的高效過濾器或者高效過濾器與箱體之間采用凝膠液槽密封和壓緊的密封方式。

3.2 潔凈度檢測

在檢測潔凈度之前，要先檢查圍護結構的氣密性。通常檢測穿墻洞、氣密門框、傳遞窗框、插座、網口、設備帶、頂板接縫、地軌、壁板拼縫等易泄漏的位置。檢測方法為房間發(fā)煙法：先調節(jié)房間的壓力整體對外界呈負壓并關閉房間燈光，然后利用手持噴霧機（檸檬酸噴霧）在易泄漏位置發(fā)煙，人員在房間里利用手電，對各個接縫、洞口進行檢查。若發(fā)現(xiàn)位置泄漏解決方法為：一般材質地方采用打膠處理（道康寧密封硅膠），金屬材質則采取滿焊處理。目的在于滿足負壓區(qū)潔凈度要求。另外房間也要反復清掃，減少大顆粒物濃度。潔凈度測試是在靜態(tài)的環(huán)境下進行，即設備不運行，無工作人員。檢查所有空調設備均正常運行，并且至少運行 0.5 小時以上，關閉可能影響空氣潔凈度的設備（層流氣流模塊、生物安全柜等），并且在整個測試執(zhí)行過程中保持關閉狀態(tài)，潔凈室采樣高度位于離地面 0.8m 左右的高度或位于工作面高度，采樣管的長度不得大于 1.5m。最少布點數(shù)量按照式（1）計算：

再計算所有點平均值的平均值，標準偏差和標準誤差和置信度。其中取樣點數(shù)量與置信度分布關系見表 2。

當采樣點數(shù)量不只一個且不到 10 個時，按照備注給出規(guī)程，以各點的平均粒子濃度計算總平均值，標準差和 95%置信上限，當采樣點值有 1 個或多于 9 個時，無需計算 95%置信上限。本次采用內置打印機的粒子計數(shù)器記錄，見圖 4，潔凈度等級判定見表 3，由于篇幅限制，本次選取有代表性房間的潔凈度測試數(shù)據，見表 4。

由表 4 可知潔具間、操作間、實驗室在設定的換氣次數(shù)下，其潔凈度完全滿足標準要求，為求節(jié)能可考慮適當減少換氣次數(shù)。英國兩家公司的工程總部曾經一起做過關于 GMP（good manufacturepractice，藥企優(yōu)良生產標準）廠房 A，B，C，D級別區(qū)域的動靜態(tài)潔凈度測試實驗[11]，結果表明，針對靜態(tài) 10000 級別，動態(tài) 100000 級別的 C 級別區(qū)域，10h-1 完全可以滿足要求（由于涉及到企業(yè)內部文件控制，原始報告不能提供，但可以明確的是操作人員的潔凈服裝能夠嚴格按照不同級別區(qū)域的規(guī)定穿著時，10h^-1和 15h^-1 甚至 20h^-1 對于潔凈度的測試結果沒有太大不同）。

3.3 其他項目的測定

凈化空調系統(tǒng)除了上述的測定項目外還包括：空調機組運行測試、空調機組運行模式功能確認、潔凈室溫濕度測定、潔凈室噪音測定、潔凈室照度測定、空調機組停機粒子數(shù)測定等，在這里就不一一分析說明了。

4 結論

（1）當工程中采用進口閥門時，在安裝和自控接線時要注意閥門的方向，防止接反。

（2）空調機組采用一用一備的形式，當一個出現(xiàn)故障，啟動另外一個確保系統(tǒng)恢復正常仍然需要幾分鐘甚至更長時間，制藥車間在短時間內很可能被污染或者有害物質擴散，可采用熱備機組形式，即兩臺機組都低頻運行。

（3）負壓區(qū)采用全新風系統(tǒng)形式，運行能耗很大，但考慮排風中可能含有致病因子所以沒有設計熱回收裝置，建議可采用最適合高等生物安全實驗室的液體循環(huán)式熱回收器。

（4）調試與檢測過程中很多問題是因為設計或者施工不合理造成的，所以在設計施工與調試過程中應該嚴格按照規(guī)范執(zhí)行。