生物制藥潔凈車(chē)間凈化空調(diào)系統(tǒng)的調(diào)試及測(cè)定方法

以制藥潔凈車(chē)間凈化空調(diào)系統(tǒng)為研究對(duì)象，給出了系統(tǒng)風(fēng)量、壓差的調(diào)試方法以及潔凈度的測(cè)定方法。分析其調(diào)試與測(cè)定過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題，結(jié)合生產(chǎn)工藝特殊性提出相應(yīng)的解決方案和建議，以期為相關(guān)生物制藥廠凈化空調(diào)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、施工、調(diào)試等提供借鑒和參考。

藥品是用于預(yù)防、治療疾病的商品，其質(zhì)量直接關(guān)系到人體健康。一些藥品在生產(chǎn)過(guò)程中如果受到微生物、塵粒的污染或交叉污染，會(huì)引起很大的危害。1965～1966 年間瑞典曾發(fā)生甲狀腺藥片沙門(mén)桿菌污染事故，突發(fā)性沙門(mén)桿菌患者多達(dá) 206人[1]。而 SARS 病毒的氣溶膠傳播特性讓人們真正意識(shí)到空氣潔凈技術(shù)的重要性[2]，2002 年 11 月 6日首例嚴(yán)重急性呼吸綜合癥患者在廣東省中山市被發(fā)現(xiàn)，到 2003 年 8 月 7 日，疫情已經(jīng)擴(kuò)展到 34

個(gè)國(guó)家和地區(qū)，累計(jì)疑似病例 8437 例，916 人死亡，給許多國(guó)家和地區(qū)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失[3]，也將國(guó)家生物安全領(lǐng)域研究和實(shí)驗(yàn)裝備領(lǐng)域研究提升到戰(zhàn)略高度（我國(guó)空調(diào)潔凈行業(yè)起步晚）[4]。生物制藥行業(yè)對(duì)生產(chǎn)環(huán)境中的潔凈度、風(fēng)速、各房間之間的壓差和溫濕度等均有嚴(yán)格的要求，凈化空調(diào)能否調(diào)節(jié)出達(dá)到生產(chǎn)要求的空氣參數(shù)是決定藥品質(zhì)量最關(guān)鍵的因素之一。本文就西安某生物制藥有限公司新建制藥廠房?jī)艋照{(diào)調(diào)試中遇到的一些問(wèn)題做出分析，并給出相應(yīng)的解決方法和建議，以期為制藥廠和其他凈化空調(diào)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、施工、調(diào)試等提供依據(jù)。

1 項(xiàng)目背景與凈化空調(diào)系統(tǒng)概況

1.1 項(xiàng)目背景

該生物制藥廠是高純化口蹄疫滅活疫苗的定點(diǎn)生產(chǎn)企業(yè)，生物安全水平將嚴(yán)格按照國(guó)內(nèi)動(dòng)物生物安全三級(jí)實(shí)驗(yàn)室的規(guī)范設(shè)計(jì)和建設(shè)（根據(jù)感染性生物因子對(duì)個(gè)體和群體的危害程度和采取的防護(hù)措施，世界衛(wèi)生組織將其分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)[5]）。該制藥公司藥品生產(chǎn)車(chē)間主要包括口蹄疫生產(chǎn)車(chē)間、動(dòng)力中心、污水處理站以及周邊輔助用房。車(chē)間長(zhǎng)約 150m，寬約 62m，建筑面積約 9000ｍ2，地上一層為綜合生產(chǎn)車(chē)間，二層為鋼制平臺(tái)，用來(lái)放置空調(diào)機(jī)組，凈化空調(diào)面積約為 6000ｍ2。整個(gè)生產(chǎn)車(chē)間的安裝材料均按照國(guó)家《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理

規(guī)范》[6]的要求選取，地面采用環(huán)氧樹(shù)脂自流坪，墻角均是圓弧角，墻體和吊頂均采用雙面玻鎂巖棉彩鋼板，正壓區(qū)門(mén)采用普通鋼制門(mén)，負(fù)壓區(qū)門(mén)采用不銹鋼氣密門(mén)，傳遞窗采用電子互鎖裝置。車(chē)間生產(chǎn)區(qū)內(nèi)緩沖、更衣、實(shí)驗(yàn)區(qū)走廊、滅菌后室、氣鎖、無(wú)菌間、微生物檢驗(yàn)、細(xì)胞制備間設(shè)計(jì)潔凈度等級(jí)為 B 級(jí)，氣鎖、前室、更潔凈衣、走廊、配液、配液預(yù)留房間設(shè)計(jì)潔凈度等級(jí)為 C 級(jí)，其余輔助用房潔凈度等級(jí)均設(shè)計(jì)為 D 級(jí)。內(nèi)外設(shè)計(jì)參數(shù)見(jiàn)表 1。

1.2 凈化空調(diào)系統(tǒng)概況

根據(jù) GMP（Good Manufacturing Practice）以及口蹄疫滅活疫苗生產(chǎn)車(chē)間內(nèi)各房間生產(chǎn)工藝的要求，為避免污染和交叉污染，藥品生產(chǎn)車(chē)間共設(shè)計(jì)了 18 個(gè)凈化空調(diào)系統(tǒng)。對(duì)于濃縮間、種毒間、離心間等負(fù)壓核心區(qū)域采用直流處理方案，即全新風(fēng)處理方案。對(duì)于灌裝間、乳化間、更衣間等正壓區(qū)域采用一次回風(fēng)處理方案。車(chē)間內(nèi)除清潔走廊和污物走廊外，生產(chǎn)車(chē)間的各功能房間均采用頂送下側(cè)回（排）風(fēng)的方式，回（排）風(fēng)口安裝在回風(fēng)夾墻上，氣流以不均勻的速度呈不平行流動(dòng)，不斷稀釋室內(nèi)空氣將污染物逐漸排出。本文選取種毒間、離心間、毒種制備間以及相關(guān)輔助房間中設(shè)置的AHU103 系統(tǒng)（系統(tǒng)流程示意圖如圖 1 所示）為例，分析討論其調(diào)試與測(cè)定過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題與解決方法。需要注意的是凈化空調(diào)過(guò)濾器位置一定要按照規(guī)范要求放置，不可貪圖方便隨意放置，延安某藥廠的片劑車(chē)間空調(diào)系統(tǒng)的高效段沒(méi)有按規(guī)范設(shè)置在系統(tǒng)末端，而是設(shè)置在空調(diào)機(jī)組送風(fēng)機(jī)的正壓出風(fēng)段，導(dǎo)致片劑車(chē)間的高效過(guò)濾器更換頻繁[7]。

2 凈化空調(diào)系統(tǒng)的調(diào)試與分析

2.1 風(fēng)量調(diào)試

2.1.1 系統(tǒng)風(fēng)量調(diào)試

開(kāi)機(jī)調(diào)試前要檢查環(huán)路中閥門(mén)的開(kāi)度以及安裝是否正確，保證手動(dòng)對(duì)開(kāi)多葉調(diào)節(jié)閥、電動(dòng)對(duì)開(kāi)多葉調(diào)節(jié)閥、手動(dòng)生物密閉閥、電動(dòng)生物密閉閥、文丘里變/定風(fēng)量閥處于全開(kāi)狀態(tài)。開(kāi)機(jī)后空調(diào)機(jī)組先以低頻運(yùn)行，AHU103 系統(tǒng)送風(fēng)機(jī)頻率設(shè)為35Hz，排風(fēng)機(jī)設(shè)為 30Hz，目的是為了防止環(huán)路不通順，導(dǎo)致風(fēng)管變形，如止回閥安裝方向相反，導(dǎo)致空調(diào)機(jī)組受壓變形或者風(fēng)管變形。檢查環(huán)路通暢方法為：采用手持壓力表測(cè)量關(guān)鍵部位的壓力，如風(fēng)機(jī)出口段壓力或者風(fēng)量測(cè)定孔壓力或袋進(jìn)袋出送排風(fēng)壓力；然后升高風(fēng)機(jī)頻率滿足設(shè)計(jì)風(fēng)量，工程中在風(fēng)管（新、送、排）設(shè)有風(fēng)量測(cè)定孔，利用手持風(fēng)速儀測(cè)量新、送、排主風(fēng)道的風(fēng)量確定相應(yīng)的風(fēng)機(jī)頻率。

2.1.2 房間風(fēng)量調(diào)試

利用 TSI 風(fēng)量罩測(cè)量房間風(fēng)量，若發(fā)現(xiàn)所有房間風(fēng)量整體偏小或者偏大，可升頻或降頻來(lái)滿足風(fēng)量要求。每個(gè)房間的風(fēng)量主要依靠送風(fēng)支管上的手動(dòng)閥進(jìn)行調(diào)節(jié)，而在靠近干管前端部分的房間，如果上述方法滿足不了，可利用文丘里式定風(fēng)量閥進(jìn)行調(diào)節(jié)，如房間設(shè)計(jì)風(fēng)量為 200m3/h，若實(shí)際送風(fēng)量達(dá)到 500m³/h，此時(shí)只使用手動(dòng)閥調(diào)節(jié)會(huì)產(chǎn)生很大的噪聲，應(yīng)與文丘里式定風(fēng)量調(diào)節(jié)閥相結(jié)合，提高支管阻力，既滿足風(fēng)量要求又不會(huì)產(chǎn)生噪音。個(gè)別房間面積較大分口布置較多，其風(fēng)口布置如圖2（a）所示，在調(diào)試過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)風(fēng)口 1 和 2 呈負(fù)壓氣流倒灌，而風(fēng)口 3 和 4 風(fēng)量很大，房間氣流組織不均勻，解決方法為：在風(fēng)管四通處加入導(dǎo)流片，并調(diào)節(jié)風(fēng)口閥門(mén)開(kāi)度，如圖 2（b）所示。

2.2 壓差調(diào)試

2.2.1 壓差調(diào)試原則

潔凈室應(yīng)根據(jù)功能需求保持一定的壓力。相鄰不同級(jí)別潔凈室靜壓差不少于 5Pa；潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）靜壓差不少于 10Pa；潔凈室（區(qū)）與室外靜壓差不少于 15Pa[2]。在本工程中采用人工手持壓力表與數(shù)顯式壓力傳感器終端遠(yuǎn)程控制相結(jié)合的方式進(jìn)行壓差調(diào)試，在調(diào)試過(guò)程中按照大區(qū)域、大房間、小區(qū)域、小房間的順序進(jìn)行，調(diào)節(jié)房間壓力時(shí)主要靠調(diào)節(jié)房間的回、排風(fēng)的風(fēng)量，送風(fēng)量基本不再改變。

2.2.2 壓差調(diào)試問(wèn)題與解決方法

AHU103 系統(tǒng)每個(gè)房間的送風(fēng)管上安裝文丘里式變風(fēng)量閥（反應(yīng)時(shí)間<1s），在房間的排風(fēng)管上安裝文丘里式定風(fēng)量閥，這兩種閥門(mén)的安裝，一方面可以在房間門(mén)窗開(kāi)啟時(shí)以最快的速度調(diào)節(jié)文丘里式變風(fēng)量閥，保證壓差在設(shè)定時(shí)的狀態(tài)；另一方面，隨著空調(diào)系統(tǒng)的運(yùn)行，空調(diào)機(jī)組以及風(fēng)管系統(tǒng)中的過(guò)濾器等局部構(gòu)件的阻力增加導(dǎo)致風(fēng)量減小，文丘里式變風(fēng)量閥能自動(dòng)控制閥門(mén)來(lái)調(diào)節(jié)風(fēng)量，確保房間壓差的穩(wěn)定性。但是這樣的安裝給調(diào)試增加了難度，因?yàn)樗惋L(fēng)管上的變風(fēng)量閥總會(huì)隨著排風(fēng)管上的定風(fēng)量閥的開(kāi)度變化而變化，改變房間的送風(fēng)量。解決方法為：把變風(fēng)量閥設(shè)置成手動(dòng)模式，保持其閥門(mén)開(kāi)度不變，送風(fēng)量恒定，逐漸調(diào)節(jié)房間的排風(fēng)定風(fēng)量閥，當(dāng)房間壓力接近房間設(shè)計(jì)值的±5Pa 時(shí)，再把送風(fēng)變風(fēng)量閥設(shè)回自動(dòng)模式。文丘里閥正常工作壓差范圍是 150Pa～750Pa，在此狀態(tài)下其反映調(diào)整時(shí)間小于 3s，若超出此壓差范圍，則文丘里閥形同虛設(shè)。解決方法為：利用手持壓力表測(cè)量文丘里閥兩端壓頭，若過(guò)大，可調(diào)小支路手動(dòng)對(duì)開(kāi)多葉調(diào)節(jié)閥開(kāi)度，增加支路阻力；若過(guò)大，可調(diào)大支路手動(dòng)對(duì)開(kāi)多葉調(diào)節(jié)閥開(kāi)度，減小支路阻力。

在壓差調(diào)試中還出現(xiàn)了排風(fēng)管內(nèi)負(fù)壓過(guò)大而導(dǎo)致排風(fēng)管變形的情況，該段排風(fēng)管位置如圖 3 所示。國(guó)外閥門(mén)開(kāi)度方向是順時(shí)針為開(kāi)，逆時(shí)針為關(guān)，國(guó)內(nèi)閥門(mén)開(kāi)度方向與之相反。本工程生物密閉閥均為進(jìn)口產(chǎn)品，在自控接線時(shí)與閥門(mén)安裝方向相反，閥門(mén)開(kāi)度與自控界面開(kāi)度相反，在調(diào)試時(shí)閥門(mén)開(kāi)度方向錯(cuò)誤導(dǎo)致風(fēng)機(jī)端負(fù)壓過(guò)大，風(fēng)管被壓扁或排風(fēng)機(jī)無(wú)力甚至房間呈現(xiàn)正壓（設(shè)定值為負(fù)壓）污染外部環(huán)境（這也是在風(fēng)量調(diào)節(jié)過(guò)程中，風(fēng)機(jī)首先要低頻運(yùn)行的原因）。解決辦法為：用手持壓力表測(cè)出袋進(jìn)袋出兩端壓差，若為正值且壓力很大則閥門(mén) 1實(shí)際處于關(guān)閉的狀態(tài)，此時(shí)調(diào)整閥門(mén) 1；若測(cè)定排風(fēng)主管壓力接近零，則閥門(mén) 2 或 3 實(shí)際處于關(guān)閉狀態(tài)，此時(shí)打開(kāi)袋進(jìn)袋出調(diào)整閥門(mén) 2 或 3 的方向。

2.2.3 壓差調(diào)試建議

在反復(fù)的壓差調(diào)試過(guò)程中總結(jié)出一條經(jīng)驗(yàn)：排風(fēng)管上的文丘里定風(fēng)量閥是螺桿式，每次都需要配套的扳手進(jìn)行旋轉(zhuǎn)調(diào)節(jié)，而與之相鄰的手動(dòng)生物安全密閉閥是手柄式，直接用手旋轉(zhuǎn)手柄即可調(diào)節(jié)閥門(mén)開(kāi)度，十分方便，故在調(diào)節(jié)房間壓差過(guò)程中用手動(dòng)生物安全密閉閥代替文丘里定風(fēng)量閥（方法與文丘里相同），當(dāng)房間壓力接近房間設(shè)計(jì)值時(shí)再調(diào)節(jié)丘里定風(fēng)量閥直到接近房間設(shè)計(jì)值的±5Pa，當(dāng)系統(tǒng)房間壓力調(diào)節(jié)完成后，再將手動(dòng)生物安全密閉閥調(diào)至全開(kāi)狀態(tài)。

3 凈化空調(diào)系統(tǒng)的測(cè)定

3.1 高效過(guò)濾器檢漏

《潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范》[8]規(guī)定高效過(guò)濾器檢漏需在風(fēng)量調(diào)試完成后進(jìn)行?？刹捎萌蕶z漏法或掃描檢漏法對(duì)高效過(guò)濾器進(jìn)行檢漏，全效率檢漏法可檢測(cè)高效過(guò)濾器的漏與不漏，要判斷是安裝邊框漏或過(guò)濾器本身漏，還需進(jìn)一步采取技術(shù)措施；掃描檢漏法不但可檢測(cè)出高效過(guò)濾器漏與不漏，還可檢測(cè)出泄漏點(diǎn)的基本位置，故掃描檢漏法更為科學(xué)。但由于具有掃描檢漏功能的高效過(guò)濾單元價(jià)格較為昂貴，限制了其在高級(jí)別生物安全實(shí)驗(yàn)室高效過(guò)濾器檢漏的應(yīng)用[9]。在高效過(guò)濾器的檢測(cè)和驗(yàn)收階段，采取了全效率檢漏法并參照歐盟和美國(guó)的在位檢測(cè)技術(shù)，在高效過(guò)濾器旁安裝一套設(shè)施，通過(guò) DOP 發(fā)塵手段，檢測(cè)高效過(guò)濾器性能和完整性。測(cè)試時(shí)使用一臺(tái) PAO 氣溶膠發(fā)生器，使過(guò)濾器上游的氣流中有均勻的 PAO 氣溶膠分布，連接光度計(jì)的取樣管至過(guò)濾器的上游，位置一般靠近過(guò)濾器，啟動(dòng)氣溶膠發(fā)生器和光度計(jì)，調(diào)整氣溶膠發(fā)生器，使上游濃度達(dá)到 10-30μg/L，設(shè)置過(guò)濾器上游的氣溶膠濃度為 100%，用光度計(jì)的取樣口掃描過(guò)濾器的表面和周邊密封，離過(guò)濾器約 2.5cm，以 2～5cm/s 的移動(dòng)速度進(jìn)行掃描，確保過(guò)濾器表面和密封處的泄漏率小于 0.01%。目前國(guó)內(nèi)對(duì) DOP檢測(cè)技術(shù)在過(guò)濾器檢測(cè)方面的應(yīng)用還沒(méi)有強(qiáng)制要求[10]。檢測(cè)過(guò)程中通常會(huì)遇到兩種情況即濾芯泄漏或者邊框泄漏，解決方法為：更換濾芯或者在邊框四周打膠。在此建議高效過(guò)濾器應(yīng)盡量少采用干式密封安裝，可采用刀口非牛頓液體（俗稱(chēng)果凍膠）液槽密封的高效過(guò)濾器或者高效過(guò)濾器與箱體之間采用凝膠液槽密封和壓緊的密封方式。

3.2 潔凈度檢測(cè)

在檢測(cè)潔凈度之前，要先檢查圍護(hù)結(jié)構(gòu)的氣密性。通常檢測(cè)穿墻洞、氣密門(mén)框、傳遞窗框、插座、網(wǎng)口、設(shè)備帶、頂板接縫、地軌、壁板拼縫等易泄漏的位置。檢測(cè)方法為房間發(fā)煙法：先調(diào)節(jié)房間的壓力整體對(duì)外界呈負(fù)壓并關(guān)閉房間燈光，然后利用手持噴霧機(jī)（檸檬酸噴霧）在易泄漏位置發(fā)煙，人員在房間里利用手電，對(duì)各個(gè)接縫、洞口進(jìn)行檢查。若發(fā)現(xiàn)位置泄漏解決方法為：一般材質(zhì)地方采用打膠處理（道康寧密封硅膠），金屬材質(zhì)則采取滿焊處理。目的在于滿足負(fù)壓區(qū)潔凈度要求。另外房間也要反復(fù)清掃，減少大顆粒物濃度。潔凈度測(cè)試是在靜態(tài)的環(huán)境下進(jìn)行，即設(shè)備不運(yùn)行，無(wú)工作人員。檢查所有空調(diào)設(shè)備均正常運(yùn)行，并且至少運(yùn)行 0.5 小時(shí)以上，關(guān)閉可能影響空氣潔凈度的設(shè)備（層流氣流模塊、生物安全柜等），并且在整個(gè)測(cè)試執(zhí)行過(guò)程中保持關(guān)閉狀態(tài)，潔凈室采樣高度位于離地面 0.8m 左右的高度或位于工作面高度，采樣管的長(zhǎng)度不得大于 1.5m。最少布點(diǎn)數(shù)量按照式（1）計(jì)算：

再計(jì)算所有點(diǎn)平均值的平均值，標(biāo)準(zhǔn)偏差和標(biāo)準(zhǔn)誤差和置信度。其中取樣點(diǎn)數(shù)量與置信度分布關(guān)系見(jiàn)表 2。

當(dāng)采樣點(diǎn)數(shù)量不只一個(gè)且不到 10 個(gè)時(shí)，按照備注給出規(guī)程，以各點(diǎn)的平均粒子濃度計(jì)算總平均值，標(biāo)準(zhǔn)差和 95%置信上限，當(dāng)采樣點(diǎn)值有 1 個(gè)或多于 9 個(gè)時(shí)，無(wú)需計(jì)算 95%置信上限。本次采用內(nèi)置打印機(jī)的粒子計(jì)數(shù)器記錄，見(jiàn)圖 4，潔凈度等級(jí)判定見(jiàn)表 3，由于篇幅限制，本次選取有代表性房間的潔凈度測(cè)試數(shù)據(jù)，見(jiàn)表 4。

由表 4 可知潔具間、操作間、實(shí)驗(yàn)室在設(shè)定的換氣次數(shù)下，其潔凈度完全滿足標(biāo)準(zhǔn)要求，為求節(jié)能可考慮適當(dāng)減少換氣次數(shù)。英國(guó)兩家公司的工程總部曾經(jīng)一起做過(guò)關(guān)于 GMP（good manufacturepractice，藥企優(yōu)良生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)）廠房 A，B，C，D級(jí)別區(qū)域的動(dòng)靜態(tài)潔凈度測(cè)試實(shí)驗(yàn)[11]，結(jié)果表明，針對(duì)靜態(tài) 10000 級(jí)別，動(dòng)態(tài) 100000 級(jí)別的 C 級(jí)別區(qū)域，10h-1 完全可以滿足要求（由于涉及到企業(yè)內(nèi)部文件控制，原始報(bào)告不能提供，但可以明確的是操作人員的潔凈服裝能夠嚴(yán)格按照不同級(jí)別區(qū)域的規(guī)定穿著時(shí)，10h^-1和 15h^-1 甚至 20h^-1 對(duì)于潔凈度的測(cè)試結(jié)果沒(méi)有太大不同）。

3.3 其他項(xiàng)目的測(cè)定

凈化空調(diào)系統(tǒng)除了上述的測(cè)定項(xiàng)目外還包括：空調(diào)機(jī)組運(yùn)行測(cè)試、空調(diào)機(jī)組運(yùn)行模式功能確認(rèn)、潔凈室溫濕度測(cè)定、潔凈室噪音測(cè)定、潔凈室照度測(cè)定、空調(diào)機(jī)組停機(jī)粒子數(shù)測(cè)定等，在這里就不一一分析說(shuō)明了。

4 結(jié)論

（1）當(dāng)工程中采用進(jìn)口閥門(mén)時(shí)，在安裝和自控接線時(shí)要注意閥門(mén)的方向，防止接反。

（2）空調(diào)機(jī)組采用一用一備的形式，當(dāng)一個(gè)出現(xiàn)故障，啟動(dòng)另外一個(gè)確保系統(tǒng)恢復(fù)正常仍然需要幾分鐘甚至更長(zhǎng)時(shí)間，制藥車(chē)間在短時(shí)間內(nèi)很可能被污染或者有害物質(zhì)擴(kuò)散，可采用熱備機(jī)組形式，即兩臺(tái)機(jī)組都低頻運(yùn)行。

（3）負(fù)壓區(qū)采用全新風(fēng)系統(tǒng)形式，運(yùn)行能耗很大，但考慮排風(fēng)中可能含有致病因子所以沒(méi)有設(shè)計(jì)熱回收裝置，建議可采用最適合高等生物安全實(shí)驗(yàn)室的液體循環(huán)式熱回收器。

（4）調(diào)試與檢測(cè)過(guò)程中很多問(wèn)題是因?yàn)樵O(shè)計(jì)或者施工不合理造成的，所以在設(shè)計(jì)施工與調(diào)試過(guò)程中應(yīng)該嚴(yán)格按照規(guī)范執(zhí)行。